Официальной датой основания Симферополя считается 1784 год, однако некоторые историки оспаривают право этой даты считаться годом основания города.
После вхождения Крыма в состав Российской империи было решено основать центр образованной на большей части земель ханства Таврической области (позднее губернии) на месте Ак-Мечети. В протоколе заседания Таврического областного правления от 23 мая 1784 года отмечается, что «с Акмечета будет губернский город Симферополь».
В 1784 году под руководством князя Григория Потёмкина-Таврического на территории, находящейся рядом с мечетью Кебир-Джами (на левом берегу Салгира, там где ранее стояли полевые лагеря полководцев Василия Долгорукова-Крымского и Александра Суворова), началось строительство административных и жилых зданий и православного храма. Сейчас это часть города, ограниченная с трёх сторон улицами Розы Люксембург (Александро-Невская), Павленко (Инженерная), Маяковского (Внешняя) и улицами Караимская, Кавказская и Пролетарская с четвёртой. Этот район отличается регулярной планировкой (прямые улицы, пересекающиеся под прямыми углами) и застроен в основном двухэтажными домами. Границей между кварталами ханского времени и постройками екатерининской эпохи являются улицы Караимская, Кавказская и Пролетарская. Город, включавший в себя как вновь построенные кварталы, так и территорию Ак-Мечети, получил название Симферополь — в переводе с греческого «город пользы».
Выбор греческого названия объясняется существовавшим во времена Екатерины II веянием называть новые города на присоединённых южных территориях греческими именами, в память о существовавших там в древности и в Средние века греческих колониях. С того момента Симферополь бессменно является административным центром Крыма. Взошедший на российский престол после Екатерины II Павел I вернул городу название Ак-Мечеть, однако уже в начале правления Александра I в официальное употребление вновь было введено название Симферополь. В указе об образовании Таврической губернии от 8 октября 1802 года говорится: «Губернским городом сей губернии назначается Симферополь (Ак-Мечеть)». На протяжении XIX века на картах и в официальных документах часто указывались оба названия города.
Во время Гражданской войны в Симферополе располагалось несколько быстро сменявших друг друга большевистских и белых правительств, а после её окончания город стал столицей Крымской АССР. В 1941—1944 годах Симферополь пережил германскую оккупацию, уничтожение оставшегося в Крыму еврейского и цыганского населения. Вблизи города, на территории совхоза «Красный», был организован лагерь смерти, в котором при пособничестве местных коллаборационистов было убито более 10 тысяч человек из мирного населения и военнопленных. 13 апреля 1944 года город был без сопротивления занят Красной армией. Германское командование планировало взорвать город вместе с вступившей в него Красной Армией, но подпольщикам удалось за несколько недель до этого создать карту минирования города и ночью уничтожить кабели к минам и факельщиков.
В 1941 году немецкое, а весной-летом 1944 года крымскотатарское, греческое, болгарское, армянское и частично караимское население было депортировано из Крыма, включая Симферополь, и расселено по всей территории СССР. В 1945 году после ликвидации Автономной республики, Симферополь стал центром Крымской области РСФСР, которая в 1954 году была передана УССР.
